"Основы фармакологии: Кинетика и динамика для чайников". Йохан Редер

Basic Pharmacology: Kinetics and Dynamicsfor Dummies

Основы фармакологии: Кинетика и динамика для чайников

Йохан Редер

Наши анестезиологические препараты и их фармакология являются одними из наших самых важных инструментов. По сравнению с большинством других врачей, мы используем высокие дозы очень эффективных и сильнодействующих лекарственных средств с сильным и фактически опьяняющим действием в течение очень определенного периода времени. Можно сказать, что общая анестезия - это «состояние контролируемой наркотической интоксикации», и по этой причине правильное и доскональное знание фармакологии относительно небольшого числа препаратов, которыми мы используемся, имеет решающее значение.

В этой главе будут обсуждаться препараты для общей анестезии (анальгетиками и снотворными средствами), вводимыми внутривенно.

В принципе, связь между данной дозой и наблюдаемым эффектом может быть разделена на две части (рис. 6.1).:

1. Связь между введённой дозой и уровнем в плазме крови (фармакокинетика)

2. Связь между уровнем в плазме и эффектом (эффектами) (фармакодинамика)

Рис. 6.1 Доза мг/кг приведет к разбросу концентраций в плазме крови примерно в среднем на 30-50 % по кинетическим причинам. Даже если мы поразим конкретную плазменную мишень, эффект будет распространяться дальше и больше по динамическим причинам очень быстро и экстенсивно. Также ведется работа по созданию пропофолоподобных или бензодиазепиновых препаратов , сконструированных таким образом, чтобы обеспечить сверхбыстрый метаболизм.

Хотя нас, клинических анестезиологов, в первую очередь интересует взаимосвязь доза–эффект, все же очень полезно знать законы, определяющие концентрацию в плазме. Лучшее понимание концентрации в плазме поможет нам более точно достичь желаемого уровня эффекта.

Механизмы и клетки-мишени сильных снотворных, обезболивающих и антиноцицептивных препаратов находятся внутри центральной нервной системы, анестезирующие препараты должны быть растворимы в липидах, чтобы проникать через гематоэнцефалический барьер и быть эффективны в центральной нервной системе. Растворимость в липидах создает две проблемы; лекарственные средства также очень широко распределяются во всех других клетках и тканях, и они не будут легко выводиться через почки.

К счастью, головной и спинной мозг очень хорошо «кровоснабжаются», поэтому они будут иметь доступ к большому количеству молекул лекарственного средства первоначально после болюсной дозы или начала инфузии высоких доз, прежде чем другие ткани “украдут” большое количество молекул лекарственного средства (рис. 6.2). Затем инфузия должна быть скорректирована на соответствующем уровне, чтобы компенсировать продолжающуюся потерю препарата, который «вводится»/перераспределяется в ткани, имеющие большой объем и не имеющие отношения к какому-либо анестезирующему эффекту, но имеющие некоторые побочные эффекты.

Рис. 6.2 Любой введенный препарат быстро распределяется по артериям крови в центральную нервную систему (мозг на рисунке). Однако по пути некоторое количество препарата будет «потеряно» из-за поглощения остальной частью тела (тканями) и продолжающегося выведения (очистка метаболизма).

Скорость и объем диффузии лекарственного средства в различные органы зависят от притока крови к органу, концентрации в плазме, градиента концентрации между кровью и тканями и растворимости лекарственного средства в тканях.

Внутривенная инфузия должна компенсировать оба этих механизма. Жирорастворимые внутривенные препараты должны быть преобразованы в водорастворимые неактивные метаболиты, которые впоследствии выводятся почками (рис. 6.3).

Рис. 6.3 Анатомическая модель фармакологии анестезии: анестезирующий препарат доставляется в плазму из испарителя (через легкие) или внутривенно в виде болюсных инъекций или инфузий. Из плазмы препарат диффундирует в ЦНС, где инициируются эффекты сна и антиноцицепции (обезболивание). Одновременно большое количество препарата будет диффундировать в остальные части тела. Кроме того, процесс метаболизма в печени запускается водорастворимым, неактивным метаболитом, который выводится с мочой

Принимая во внимание, что многие молекулы были протестированы и работают для общей анестезии, нынешний выбор распространенных препаратов прошел почти эволюционный процесс с отбором лучших препаратов с некоторыми общими полезными свойствами: они обладают низкой токсичностью, низким потенциалом анафилактических реакций, высокой скоростью метаболизма, неактивных метаболитов и метаболизма по механизму 1.порядка, который обеспечивает постоянную фракцию постоянно метаболизируется (см. позже). В отличие от метаболизма нулевого порядка (постоянное количество за раз), механизм первого порядка в некоторой степени защитит от неограниченного накопления при передозировке. Это связано с тем, что при метаболизме 1-го порядка потенциальное накопление лекарственного средства в плазме также приведет к метаболизму большего количества молекул лекарственного средства. При постоянном непрерывном дозировании выведение в конечном итоге (после трех-пятикратного периода полувыведения) увеличится до тех пор, пока не сравняется с поступлением лекарств за раз, и концентрация в плазме достигнет стабильного верхнего уровня.

Для большинства лекарств метаболизм происходит в печени. При печеночном потоке 1,5 л в минуту у взрослого человека это также будет максимальным потенциальным клиренсом препарата, метаболизируемого в печени. Клиренс определяется как количество крови, которое полностью очищается от препарата за единицу времени.

Для некоторых лекарств, таких как пропофол, существует внепеченочный метаболизм (ферменты в легких, кишечнике и т.д.); таким образом, клиренс может быть несколько выше, чем печеночный кровоток. Еще более эффективным способом обеспечения быстрого выведения препарата является создание лекарств, которые выводятся путем использования ферментов широко распространены в организме, и, следовательно, происходит более обширная и независимая от печени деградация препарата. Так обстоит дело с ремифентанилом, который разлагается тканевыми эстеразами

В случае с нейромышечными блокирующими агентами и реверсивными агентами нет необходимости в жирорастворимых лекарствах, поскольку место воздействия находится на поверхности мышечной мембраны и доступно для водорастворимых лекарств. Хотя некоторые из них также частично разрушаются в печени, они не так легко диффундируют через мембраны и в клетки, поэтому объемы их распределения ниже.

Хорошая Модель

Хорошая модель поможет нам описать, что произошло, и предсказать, что произойдет с запланированной дозой для конкретного пациента. Иногда модель может также дать некоторое понимание того, что происходит и почему, но это не обязательно для того, чтобы модель была полезной. Например, обычно используемые модели с тремя отделениями могут говорить об объемах распределения 2-300 л у взрослого человека весом 70 кг, что не имеет ничего общего с анатомией или физиологией, но все же модель может быть очень полезной при описании и прогнозировании происходящего. Для препаратов, вводимых внутривенно, концентрация в плазме будет определяться введенной дозой (в весовых единицах препарата), распределением в различных тканях организма и выведением из организма. Это проиллюстрировано на рис. 6.2 и 6.3, оба являются очень грубыми анатомическими моделями. Такие модели могут быть разработаны дополнительно путем перечисления каждого соответствующего органа в организме (включая циркулирующую кровь) с их объемы и вес, а также полученный кровоток). Затем для каждого конкретного препарата мы можем добавить растворимость препарата в различных органах и скорость диффузии препарата в орган или из него, а затем построить очень точную картину того, как и где все молекулы препарата, вводимые внутривенно, будут распределяться в любой момент времени по всему организму.

Такая попытка моделирования сделана. Однако, чтобы построить такую модель, нам потребуется огромное количество измерений во всех соответствующих тканях, и на самом деле нам не нужна вся эта информация для того, чтобы ответить нам на два основных вопроса, представляющие интерес: какова концентрация препарата в плазме? Каков ожидаемый эффект в органах-мишенях головного и спинного мозга?

Таким образом, мы преуспеем, упростив эту модель органов в конструкцию из трех отсеков, как мы это делаем на рис. 6.4.

Рис. 6.4 Это упрощенная модель, в которой все тело “объединено” в три отсека

Эта модель более практична для дозирования и расчета, как с точки зрения измерения того, что нам нужно для построения модели, так и с точки зрения использования математических методов при расчете соответствующей информации для наших пациентов. Математическую структуру V1 можно (хотя и очень грубо!) рассматривать как аналог плазмы - внеклеточной жидкости и некоторых тканей, очень близких к кровеносным сосудам, тогда как V2 может быть частями тела (органами) со средней перфузией (такими как мышечная ткань), а V3- тканями со слабой перфузией, включая жир и костную ткань. Но для того, чтобы использовать такую модель, необходимо оговорить некоторые базовые термины и определения.

Некоторые фармакокинетические термины, определенные в рамках повседневного проекта:

Пример из повседневной жизни для облегчения понимания дальнейших рассуждений

Человеку необходимо наполнить емкость травяной солью в воде для адекватной ванночки для ног, затем опорожнить емкость, затем пообедает, а затем (см. Обсуждение модели TCI) переоденется в джинсы! (Рис. 6.5).

рис. 6.5 Аналогия с ванночкой для ног: достаточное количество воды для пропитки ног с соответствующей концентрацией соли (см. текст)

Рис. 6.6 Аналогия с ванночкой для ног: сколько воды (= объем для распределения) вам нужно налить, чтобы получить достаточный уровень воды для того, чтобы намочить ноги: немного в раковине и огромное количество в бассейне. Достаточное количество воды, чтобы смочить ноги с соответствующей концентрацией соли (см. текст)

Построение модели для стационарной (равновесной) ситуации:

1. Сколько воды нам нужно залить, чтобы получить адекватный эффект, то есть уровень воды 10 см с добавлением травяной соли в количестве 1 г /л, чтобы покрыть ступни и лодыжки?

2. Очевидно, что если мы поместим ноги в маленькую емкость (тазик), нужно гораздо меньше воды и травяной соли, чем если бы мы держали ноги в ванне, не говоря уже о плавательном бассейне (рис. 6.6). Если мы поместим 10 г соли в емкость с уровнем воды 10 см и измерим концентрацию соли, равную 1 г /л, мы можем рассчитать объем контейнера, в который мы помещаем ноги, по формуле: объем = введенная доза (10 г) / концентрация соли 1 г /l = 10 л. Если мы измеряем концентрацию 0,1 г соли на литр, мы знаем, что объем контейнера составляет 100 л.

Это происходит и с внутривенными препаратами: если мы измеряем уровень препарата X в плазме и знаем введенную дозу (Y), мы можем рассчитать объем распределения препарата по формуле:

Объем распределения = введённая доза/ концентрация в плазме.

Препараты для анестезии – липофильные. Пример - высоколипофильный пропофол. При введении его внутривенно происходит его распределение во второй и третий отделы причем, благодаря липофильности концентрация его в разных компартментах различна (Рис. 6.7 а). Более высокая концентрация в V2 и V3 обусловлена тем фактом, что в ткани связывается гораздо больше лекарственного средства, чем V1 (который в основном состоит из воды). Однако, чтобы упростить вычисления, мы хотим иметь одинаковые концентрации во всех трех отсеках. Для этого мы мысленно “растягиваем” V2 до удвоенного размера, т.е. до 32 л, и V3 до шестикратного размера (рис. 6.7 c), т.е. 202 л, чтобы везде была концентрация X (рис. 6.7a). была одинаковой.

Таким образом, мы приходим к выводу, что общий объем распределения пропофола в стационарном состоянии в этой модели составляет 250 л у мужчины весом 70 кг, или 3,6 л на кг. Если мы экстраполируем на женщину весом 60 кг, это составит 3,6 умножить на 60 = 216 л.

Рис. 6.7 (а–в) Вот как может выглядеть полуанатомическая модель отсеков общим объемом 70 л (а) у человека весом 70 кг с точки зрения концентраций пропофола (X-2X и 6X в стационарном/равновесном состоянии после 12-24-часового периода инфузии). Более высокая концентрация в V2 и V3 обусловлена тем фактом, что в ткани связывается гораздо больше лекарственного средства, чем V1 (который в основном состоит из воды), хотя свободная фракция для равновесия диффузии одинакова во всех отделениях. В части (b) два отсека, V2 и V3, “растягиваются”, чтобы “разбавить” пропофол до тех же концентраций (часть (c)), что и V1 в части (a)

3. Затем нам нужно знать, как опорожнить ванночку для ног, когда мы закончим.

Скорость опорожнения будет зависеть от того, сколько воды нам нужно вылить (т.е. Объем распределения, чем больше объем — тем дольше его нужно опорожнить) и размер выходного отверстия (рис. 6.8).

Чем больше выпускное отверстие, тем выше скорость опорожнения. Скорость опорожнения через выпускное отверстие называется clearance и должна измеряться в некотором количестве (например, в литрах) в единицу времени (например, в минуту).

4. Но нам также нужно знать, является ли скорость вытекания воды (мл / мин) через выпускное отверстие постоянными или зависит от количества воды. Для этого мы можем посмотреть на пример обеденного стола: Допустим, есть два способа поесть за обеденным столом (рис. 6.9):

а. Вы берете одинаковое количество пищи или калорий, независимо от того, большой стол с большим количеством блюд или маленький, с двумя-тремя блюдами на выбор. Это способ питания 0-го порядка, и именно так печень поглощает алкоголь, примерно 0,15 единицы в час, независимо от того, есть ли у вас 4 единицы или 0,5 единицы на литр в крови. Требуется гораздо больше времени, чтобы наполовину опорожнить кровь, когда на старте у вас есть 4 единицы.

(Мое примечание. На мой взгляд для иллюстрации 0-го порядка лучше подходит пример с турникетом. Скорость пропускания людей через турникет не увеличивается при значительном увеличении толпы людей перед ним. Турникет может пропускать только с определённой скоростью. Допустим, 10 человек в минуту.)

б. Вы чувствуете, что хотите попробовать по кусочку всего, что есть на столе, то есть десять кусочков на десять блюд и три кусочка на три блюда. Вы всегда будете есть одну и ту же часть продуктов со стола, но количество будет сильно отличаться. Именно так печень поглощает пропофол; печень будет поглощать одну и ту же фракцию независимо от того, высока концентрация пропофола в крови или низка (рис. 6.10). Это способ приема пищи 1.порядка , что означает, что для того, чтобы наполовину опорожнить кровь, потребуется одинаковое время, независимо от начальной концентрации.

Рис. 6.9 клиренс еды с обеденного стола может осуществляться двумя способами: либо вы хотите попробовать всего понемногу (чем больше еды, тем больше вы съедаете = 1. процесс порядка), либо вы просто хотите съесть заданное количество, независимо от того, сколько вам предлагают (0-процесс заказа)

4. На самом деле, препараты, которые мы используем в современной анестезии, обладают элиминацией первого порядка, потому что препараты элиминации 0 порядка трудно дозировать, так как они могут накапливаться до очень высоких концентрации с ошибками дозирования. При инфузии препарата с элиминацией 1. порядка выведение (т.е. количество) будет увеличиваться по мере увеличения концентрации препарата в плазме, пока выведенное количество не станет таким же высоким, как доза, вводимая за единицу времени, таким образом, достигая верхнего плато или безопасного верхнего предела концентрации в плазме примерно после трех-пятикратного периода полувыведения.

Рис. 6.10 Печеночный клиренс (т.е. метаболизм) жирорастворимых лекарственных средств. В среднем у взрослого человека печень получает 1,5 л крови в минуту. Если каждая молекула при такой доставке метаболизируется до неактивных веществ, то клиренс составляет 1,5 л в минуту. Если очищена только половина молекул (50%), половина из 1,5 л очищена полностью (т.е. клиренс равен 0,75 л/мин), тогда как половина не очищена. На рисунке (сверху вниз) мы видим иллюстрацию клиренса 50, 75 и 100%

5. Но даже несмотря на то, что мы определили наш препарат как препарат с элиминацией первого порядка, нам нужно знать, насколько велика фракция очистки в единицу времени. Для примера с обедом: мы берем по 1 кусочку от каждого блюда или по 2 кусочка? Для печени, которая получает “предложение” (приток) 1,5 л крови каждую минуту у взрослого человека: сколько печень съедает (очищает) из этого предложения? Для пропофола это очень просто и удачно: печень съедает все, то есть при концентрации пропофола в крови 4 мг/л печень съедает 6 мг пропофола каждую минуту (4 мг/л = 1,5 л в минуту). Мы можем сказать, что печеночный клиренс составляет 100% от потока, то есть 1,5 л крови полностью «очищается» каждую минуту. Если вместо пропофола печени предложить фентанил, она съедает только около 50%, то есть при потоке крови 1,5 л в течение минуты клиренс составляет всего 50 %. Вместо того, чтобы говорить “50% клиренс 1,5 л”, мы вместо этого делим печеночный поток на объем крови, полностью очищенной, и объем, не очищенный вообще. Для фентанила: 1,5 л очищенного на 50 % будет таким же, как 0,75 л не очищенного 0,75 л полностью очищенного. Мы будем для простоты всегда делать это в нашей модели, говорить о количество полностью очищенной крови, то есть для фентанила это составляет 0,75 л в минуту. Теперь мы построили модель для ситуации с устойчивым равновесием с объемом распределения в равновесном состоянии с клиренсом (Рис. 6.11).

Рис. 6.11 Картина равновесия пропофола в трехкамерной модели, взрослый пациент весом 70 кг. Обратите внимание, что V2 и V3 модернизированы (растянуты), чтобы содержать пропофол в той же концентрации, что и в плазме. В чисто анатомической модели (общий объем ¼ 70 л) объем V2 составлял бы 16 л, а концентрация пропофола - 2 раза, тогда как объем V3 составлял бы 38 л, а концентрация пропофола - около 6 раз выше чем в V1.

В этой модели время до достижения половиной концентрации, когда введение препарата прекращается, определяется соотношением: T½ = k * VD/клиренс. Также в этой ситуации дозирование очень простое, если мы хотим поддерживать стабильную концентрацию в плазме; мы просто заменяем количество, выведенное за каждую единицу времени; в нашем примере концентрация пропофола в крови составляет 4 мг/л., нам нужно давать 6 мг каждую минуту. В этой ситуации нам на самом деле не нужна модель с тремя отделениями; достаточно знать клиренс.

Но очень немногие анестетики вводят (действуют) в течение 12-24 часов, а это то, что нам нужно для создания устойчивого состояния. Таким образом, нам нужно знать больше о двух важных ситуациях:

а. Сколько препарата нам нужно в начале?

б. Сколько препарата нам нужно в фазе после старта и до достижения устойчивого состояния?

Сколько препарата необходимо ввести для начала?

В самом начале нам не нужно уделять много внимания выведению или распределению по медленно перфузируемым тканям в V2 и V3, но основное внимание уделяется размеру V1. В принципе, мы можем взять образец крови сразу после быстрого введения болюсной дозы и рассчитать объем немедленного распределения, который совпадает с V1, по формуле:

Концентрация лекарственного средства = дозы/объем V1:

Здесь мы можем столкнуться с дискуссией о том, где взять образец крови и какова будет соответствующая концентрация для мозга. Если мы, например, возьмем венозный образец, как это было сделано для фармакокинетической модели Марша, мы можем обнаружить, что введеная доза 2 мг/кг у взрослого человека весом 70 кг дала концентрацию в венозной плазме 4,4 мг/л, таким образом, объем V1 равен 32 л.

Однако, если нам понравится модель Шнайдера и мы возьмем образец артерии, мы можем найти концентрацию 25 мг / мл и рассчитать V1, равный 5,5 л.

Это несоответствие является одним из объяснений того, что разные модели дозируют совершенно по-разному в начале, но в клинической ситуации мы также должны учитывать аспекты скорости инфузии препарата в ЦНС и задержки из плазмы до наступления эффекта (см. ниже).

Сколько препарата нужно в Фазе После старта и До Тех Пор, Пока Не Будет Достигнуто Устойчивое Состояние?

В этой ситуации мы должны компенсировать оба фактора, снижающего концентрацию препарата в плазме: выведение лекарственного средства (клиренс) и распределение лекарственного средства по всем тканям организма. Если мы используем модель Марша и уже наполнили камеру V1 пропофолом до концентрации 4,4 мг / л пропофола, мы знаем, что в течение 12 часов мы наполним еще 234 л тканей организма (возьмем 1030 мг / пропофола), и мы должны компенсировать 6,6 мг, «съедаемых» печенью каждую минуту, то есть, 4752 мг пропофола в течение 12 ч для компенсации клиренса и поддержания стабильной концентрации 4,4 мг/л крови.

Вопрос в том, как мы корректируем нашу скорость инфузии для такого проекта; нам нужно знать скорость диффузии в V2 и V3, или постоянные времени для такой диффузии.

Эти данные могут быть получены из измерений концентрации в плазме крови у добровольцев или пациентов после определенной дозы лекарств. Распределение и элиминация внутривенных препаратов после введения дозы, благодаря элиминации первого порядка, подчиняются логарифмическим законам (рис. 6.12) и могут быть хорошо описаны в модели с тремя отделениями, которую мы уже использовали.

Рис. 6.12 Концентрация пропофола в плазме крови (красная) после введения болюсной дозы 2 мг/ кг для взрослого весом 70 кг. Зеленая кривая - это качественная оценка силы гипнотического эффекта. Пиковый эффект составляет около через 3-4 мин после начала болюсного введения и в результате задержки поступления из плазмы в ЦНС и затухания кривой плазмы

Болюсная доза приведет к очень высокой начальной концентрации в плазме (в V1), которая впоследствии диффундирует в V2 и V3 (рис. 6.13).

Рис. 6.13 Пропофол вводят в течение 1 ч (левая панель) или 6 ч (правая панель). Обратите внимание, что в обоих случаях V2 находится в равновесии с V1, но V3 “заполняется” меньше через 1 ч , чем через 6 ч. Когда время инфузии сократится до 50%, падение концентрации в плазме (1) будет короче через 1 ч, поскольку градиент диффузии до V3 больше

Поскольку как V2, так и V3 получают лекарство с помощью высокого градиента концентрации первоначально снижение концентрации в плазме крови и снижение концентрации V1 происходит быстро, но затем замедляется, поскольку V2 приходит в равновесие с V1. Третий отсек (V3) заполняется очень медленно из-за более низкой перфузии крови. Кроме того, будет продолжаться постоянный (в пересчете на долю препарата, метаболизируемого в плазме крови за раз) метаболизм препарата, ответственный лишь за небольшую долю общего снижения концентрации в плазме крови на начальном этапе.

Тогда все компартменты (V1–3) в организме находятся в диффузионном равновесии, и количество метаболизируемого лекарственного средства равно количеству вещества вводимого, если концентрация стабильна.

С помощью модели, такой как на рис. 6.3, и данных о V1, V2, V3 и клиренсе и скорости равновесия между отделениями, компьютерное моделирование может быть использовано для прогнозирования соответствующей концентрации в плазме у любого пациента в любое время после заданной настройки дозирования (болюсное введение (ы) и/или инфузия(ы)). Примеры такого моделирования представлены в Stanpump® (http://anesthesia.stanford.edu/ pkpd), RUGLOOP® (http://users.skynet.be/fa491447/index .html) и Tivatrainer® (www.eurosiva.org ) моделирование программы, которые очень полезны для понимания внутривенного дозирования и прогнозирования уровней в плазме.

Моделирование фиксированной дозы препарата для внутривенного введения, несомненно, будет зависеть от веса пациента. Таким образом, вес всегда учитывается в таких моделях; в принципе, довольно просто: двойной вес означает двойную дозу, чтобы иметь одинаковую концентрацию в плазме. Учет других особенностей пациента может повысить точность прогнозирования, но они часто не включаются, поскольку их трудно рассчитать и интерпретировать в математических моделях фармакокинетики лекарственных средств. Примеры являются возраст, упитанность или худоба (соотношение между весом и ростом), пол, изменения в функции печени или почек и т.д.

Ситуация прекращения введения препарата до достижения фазы устойчивого равновесия.

Одной из очень важных концепций для практического анестезиолога является знание фармакокинетики лек. средства, когда мы прекращаем введение препарата до достижения устойчивого состояния.

Эта концепция определяется как «context-sensitive elimination time» контекст-чувствительный / зависимый период полувыведения. Это время, необходимое для достижения заданного снижения концентрации в плазме крови с момента прекращения приема препарата. Снижение концентрации является конечным результатом элиминации (клиренса) + распределения из плазмы в неравновесные ткани. Термин обычно используется в сочетании с постоянным введением (фиксированная доза в единицу времени) и рассчитывается как сокращение на 50% концентрации препарата в плазме, то есть период полувыведения, зависящий от контекста (от длительности введения вещества).

На рис. 6.13 мы смоделировали ситуацию после 1 ч стабильной инфузии пропофола по сравнению с 6-часовой инфузией. Если прекратить инфузию пропофола через 1 ч, то возникнет большой градиент диффузии - V3 “помогает” нам снизить концентрацию вдвое довольно быстро, по сравнению с ситуацией через 6 ч, когда градиент между камерами ниже. В обеих ситуациях диффузия в V3 увеличивает вклад от очистки, которая выполняется постоянно.

Снижение на 50% обычно легче всего оценить, а также оно довольно актуально для промежуточных доз внутривенных снотворных и анальгетиков для ослабления реакции на стресс. При снижении таких доз на 50 % можно ожидать, что пациент проснется (снижение дозы снотворного на 50 %) и начнет спонтанно дышать (снижение дозы опиоида на 50 %).

Тем не менее, контекстно-зависимая концепция может быть использована для любого вида графика дозирования, и могут быть применены конечные точки 20, 80% или любой другой степени снижения.

При тщательно подобранной и скорректированной в меньшую сторону комбинации общих анестетиков к моменту закрытия раны в конце операции иногда может быть уместно проверить, не уменьшилось ли количество обезболивающих или снотворных препаратов еще на 20%, чтобы пациент мог дышать или бодрствовать соответственно.

При высоких дозировках, например, для коронарной хирургии, может быть целесообразно стремиться к снижению концентрации на 80% до достижения дыхательного и вербального контакта.

На рисунке 6.14 показан период полувыведения пропофола и некоторых опиоидов (см. Ниже описание отдельных препаратов).

Рис. 6.14 График демонстрирует увеличение контекст-чувствительного периода полувыведения пяти соответствующих препаратов, определяемого продолжительностью инфузии при постоянном уровне в плазме

Фармакодинамика препаратов для внутривенного введения:

Фармакодинамика имеет отношение к:

а. Времени наступления/окончания эффекта

б. Силе эффекта

в. Типу эффекта

Рис. 6.15 У препарата есть путь от нахождения в плазме до достижения соответствующего места действия (см. текст)

Синхронизация (тайминг)

В принципе, лекарственное средство должно пройти несколько этапов от нахождения в плазме до оказания эффекта (рис. 6.15):

• Диффузия из кровеносного сосуда (через гематоэнцефалический барьер)

• Диффузия во внеклеточной жидкость

• место эффекта или клетки

• Связывание с рецептором или поверхностью клетки или структурой внутри клетки

• Биологический эффект

Биологический эффект может быть быстрым, таким как открытие ионного канала, более медленным, таким как активация синтеза белка (например, НПВП), или еще более медленным, таким как активация синтеза ДНК и белка (например, кортикостероиды). Как лек. препараты различаются как по механизму их биологического действия, так и по тому, как быстро они попадают из плазмы в место воздействия, существует разница во времени до начала действия. Это различие может быть выражено константой, keO, высокая константа означает быстрое начало или короткое T½ keO, который представляет собой время, необходимое для 50 %-ного уравновешивания от плазмы до места воздействия. Оба эти термина являются теоретическими конструкциями, основанными на предположении о стабильных концентрациях в плазме. В модели с тремя отделениями мы можем добавить отделение эффекта, встроенное в V1 (поскольку ЦНС очень хорошо перфузируется), как показано на рис. 6.16.

Рис. 6.16 Математически обоснованная модель из трех отсеков с отсеком эффектов, встроенным в V1. В середине находится V1, который принимает лекарственное средство и может быть аналогом плазмы и окружающих жидкостей. Уровень красного соответствует концентрации препарата. От V1 происходит хорошая диффузия (большое отверстие) препарата в V2, который придет в равновесие с V1 в течение 10-30 мин. Гораздо более медленная диффузия происходит в V3 (узкое отверстие), которое является большей частью тела и довольно плохо циркулирует. Мы также можем отметить постоянную “утечку” препарата из V1, которая представляет собой клиренс, инактивацию и/или выведение лекарственного средства. Маленький зеленый отсек внутри V1 - это отсек CNS или effect. Уровень препарата (красный; зеленый в мозге) является примером симуляции через 10 мин после болюсного введения пропофола (от Tivatrainer®)

Время достижения пика эффекта после болюсной дозы является как результатом задержки эффекта как такового, так и влияния на градиент плазмы к мозгу при динамическом изменении из-за распределения препарата из плазмы. Но при инфузии препарата время до достижения пика эффекта будет увеличено, но это связано с медленным увеличением концентрации в плазме больше, чем с задержкой от плазмы до места воздействия (рис. 6.17).

КеОс и время достижения максимального эффекта указаны для некоторых препаратов в Таблица 6.1.

Знание времени достижения максимального эффекта после болюсного введения полезно в трех важных контекстах:

1. Добивайтесь максимального эффекта, когда травма максимальна, например, во время интубации или начала операции.

2. Титруйте препарат до надлежащего уровня. Титрование заключается в том, чтобы ввести дозу и дождаться полного эффекта. Если полного эффекта недостаточно, вводят новую дозу, а затем ждут эффекта и так далее. При коротком времени достижения пика эффекта процесс титрования проходит быстрее.

3. Предвидеть риск побочных эффектов. Например, при применении препарата медленного действия, такого как морфин, угнетение дыхания развивается медленно, пациенты постепенно погружаются в сон, а затем снижают частоту дыхания до возможного апноэ ко времени достижения пика эффекта после 15-20 минут. При применении альфентанила максимальный эффект наступает гораздо быстрее, возможно, при внезапном апноэ через 2 мин после болюсного введения. Таким образом, с препаратом медленного действия вам приходится наблюдать дольше, чтобы чувствовать себя в безопасности, и титрование происходит медленнее. Положительным аспектом будет то, что у вас будет больше времени наблюдать за возникающими проблемами и еще немного времени, чтобы позвать на помощь и найти соответствующие лекарства и необходимое оборудование. Отрицательный эффект медленного действия заключается в том, что вам приходится ждать и наблюдать за пациентом дольше, чтобы быть уверенным, что вы не пропустите время максимального побочного эффекта

Сила воздействия

Компьютерные программы обычно моделируют временной ход и относительную силу изменений эффекта, но не фактический уровень клинического эффекта. Например, при применении ремифентанила у молодых и пожилых людей будет довольно похожая кривая зависимости эффекта от места применения, но у пожилых людей фактический клинический эффект может быть в два раза сильнее [1]. Вероятно, это связано с повышенной чувствительностью ЦНС к опиоидам у пожилых людей и должно приниматься во внимание при выборе уровня дозирования или целевого уровня плазмы или места воздействия у пожилых людей. Также кажется, что женщины нуждаются в немного больше снотворного для того, чтобы уснуть, чем у мужчин; опять же, уровни препарата в плазме или в месте воздействия могут быть одинаковыми, но чувствительность мозга может отличаться [2].

Фиг. 6.17 Инфузия подобна быстрому повторению, с тем же интервалом, небольшими, одинаковыми болюсными дозами с течением времени. Время до пика эффекта определяется в большей степени медленным подъемом в плазме, чем задержкой в уравновешивании плазменного эффекта в месте воздействия

В таблице в среднем столбце показан период полувыведения равновесия из плазмы до места воздействия для некоторых препаратов (означает, что достоверные данные отсутствуют), тогда как в правом столбце показано время достижения максимального эффекта после однократного болюсного введения. Цифры в обеих колонках являются средними оценками из разных источников и могут значительно различаться, в то время как ранжирование скорости между различными препаратами лучше установлено

Сила эффекта может быть выражена в внутривенном аналоге MAC, ED50 или EC50. Эффективная доза, ED50,  это доза, необходимая для достижения эффекта (например, сон, отсутствие движений при разрезе) у 50% пациентов.; эффективная концентрация, EC50, - это необходимая концентрация в плазме.

Вариабельность ЭД всегда будет больше, чем вариабельность ЭК, поскольку доза может приводить к различным концентрациям в плазме крови. С EC мы ожидаем, что данный концентрации в плазме крови и только компенсируют вариабельность чувствительности.

Чтобы перейти от EC50 к EC95 (эффективная концентрация для достижения эффекта у 95% пациентов), дозу необходимо увеличить на 40-50 %; от ED50 до ED95 увеличить на 60-80 %. Межиндивидуальная изменчивость EC (и, следовательно, ED), как правило, больше для опиоидов, чем для снотворных средств, и мы должны быть готовы к довольно большой вариабельности клинической потребности в опиоидах по сравнению с другими препаратами, даже у нормального в остальном пациента. Диапазон может быть до пятикратного, т.е. пациенту с минимальной потребностью в опиоидах потребуется одна пятая дозы у пациента с максимальной потребностью в тот же стандартизированный стимул.

Тип эффекта: Побочный эффект

Препараты для внутривенной анестезии также имеют побочные эффекты; наиболее важными и частыми являются эффекты на кровообращение и дыхание. Эти различные эффекты исходят от разных органов и эффекторных клеток, и каждый эффект имеет определенный профиль временного эффекта и задержку (keO), которая отличается от основных эффектов общей анестезии: гипноза и антиноцицепции.

Респираторные эффекты

Опиоиды вызывают дозозависимое снижение частоты дыхания, заканчивающееся апноэ. Когда пациенты впадают в сонливость и частота дыхания ниже 8-10 в минуту, это может быть предупреждение о потенциально возникающем апноэ. Неспособность поддерживать свободные дыхательные пути может отсутствовать или присутствовать. Угнетение вентиляции легких, вызываемое ЦНС, обычно довольно близко следует за обезболивающим и седативным эффектом. Угнетению дыхания можно противодействовать с помощью стимуляции, вербальной или (что более эффективно) тактильной и даже болезненной. В худшем случае эти эффекты всегда можно обратить вспять с помощью налоксона, который также резко отменит обезболивание, если его не титровать очень осторожно.

Угнетение дыхания при приеме снотворных средств обычно считается меньшим, чем при приеме опиоидов, но его трудно рассортировать нет равенства эффективности этих двух классов препаратов, так как анестетические эффекты совершенно различны. Угнетение дыхания при приеме снотворных средств клинически проявляется в виде неспособности поддерживать свободные дыхательные пути и малого ДО , в то время как частота дыхания может быть нормальной или низкой. Пропофол всегда приводит к апноэ при высоких дозах, в то время как бензодиазепины безопаснее с точки зрения очень высокой дозы, необходимой для остановки дыхания. Кроме того, при применении бензодиазепинов возможна полная отмена эффекта с помощью флумазенила.

Эффекты на кровообращение

Циркуляторные эффекты будут представлять собой смесь эффектов лекарств на ЦНС и периферические эффекты непосредственно на сердце и стенки сосудов (расширение сосудов), а также физиологический эффект засыпания с последующим снижением тонуса симпатических нервов. Снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений во время введения общей анестезии наблюдается почти всегда (за исключением кетамина), если только операция или другая стимуляция не начинаются одновременно. Хотя плановые пациенты также страдают легкой гиповолемией (из-за голодания), они обычно хорошо переносят кратковременное снижение системного АД до 70-90 , так как кровоток в органах хорошо поддерживается, а потребление кислорода низкое во время сна. Казама и его коллеги показали, что максимальное падение артериального давления задерживается на 2-3 минуты по сравнению с максимальным снотворным эффектом пропофола у среднего взрослого человека. У пожилых людей задержка после сна составляет 5-6 мин, а падение больше, вероятно, из-за более жесткого миокарда и стенок сосудов у пожилых людей [2].

Внутривенное лекарственное взаимодействие: Опиоиды и снотворные средства

В принципе, общая анестезия может быть достигнута только с помощью очень высокой дозы снотворного препарата. В качестве параллели пациент с тяжелой бензодиазепиновой интоксикацией находится без сознания и может не реагировать на болевые раздражители; таким образом, возможно хирургическое вмешательство. Пропофол в дозе, в пять раз превышающей дозу сна, обеспечит ту же функцию, но это не очень практично с точки зрения экономии лекарств, угнетения сердечно-сосудистой системы и скорости восстановления.

С другой стороны, опиоиды могут обеспечить превосходное купирование болевой реакции, когда доза достаточно высока, но не надежен, как снотворное. Хотя большинство пациентов большую часть времени будут спать на высоких дозах опиоидов, некоторые могут полностью бодрствовать непредсказуемым образом в течение нескольких периодов. Таким образом, общая анестезия только с помощью внутривенных препаратов, общая внутривенная анестезия (TIVA), обычно достигается с помощью комбинации опиоидных и снотворных средств, чаще всего пропофола.

Опиоиды уменьшат потребность в дозе пропофола для сна на 20-50 % при довольно низких дозах, таких как альфентанил 1-2 мг у взрослого или уровень ремифентанила в плазме 2,5–5,0 нг/мл. Увеличение дозы опиоидов не приводит к значительному увеличению дальнейшей дозы уменьшение дозы пропофола для сна. Таким образом, для поддержания сна следует использовать минимальную дозу пропофола 3-4 мг/кг/ч или целевой показатель 1,5–1,8 мкг/мл (модель Марша, см. Ниже), независимо от того, является ли доза опиоидов высокой или низкой.

Пропофол снижает потребность в опиоидах для антиноцицепции в зависимости от дозы, от 10 до 20 % при низкой дозе снотворного (6 мг/кг/ч или целевые 3 мкг/мл) до почти 90-100 %, если доза в пять -шесть раз выше (целевые 15-20 мкг/мл).

Практический подход будет зависеть от типа опиоида в использовании, что было продемонстрировано Вуйком и коллегами в их важной работе по значениям EC50 и EC95 для пропофола + комбинация опиоидов в открытой абдоминальной хирургии (Таблица 6.2 [3]).

От Вуйка, Яапа; Мертенс, Мартейн Дж. Анестезия пропофолом и рациональный выбор опиоидов Определение оптимального EC50EC95 опиоида пропофола Концентрации, обеспечивающие адекватную анестезию и быстрое возвращение сознания. Анестезиология. 1 декабря 1997. Том.. 87. № 6. Перепечатано с разрешения Wolters Kluwer Health, Inc.

В скобках указаны соответствующие требуемые целевые концентрации, в то время как на рисунке болюсной инфузии показано соответствующее ручное дозирование для этой цели. Цифры основаны на измерениях концентраций в плазме различных комбинаций альфентанила и пропофола во время открытой абдоминальной операции и оптимальной комбинации для наиболее быстрого появления симптомов после 3-часовой анестезии. EC50 и EC95 - это комбинация доз, необходимая для поддержания 50 % и 95 % пациентов все время неподвижны, соответственно. Цифры для других опиоидов экстраполированы из клинических испытаний альфентанила.

Как правило, у амбулаторных пациентов мы будем снижать дозу пропофола еще ниже (1,8–2,2 мкг / мл), если только пациент не парализован, тогда целевой показатель 2,5–2,8 может быть подходит во время фаз глубокого расслабления (т.е. неспособности двигаться).

Основным моментом при использовании комбинации опиоид - пропофол является использование высокой дозы препарата с более коротким периодом полувыведения, зависящим от контекста. С альфентанилом или ремифентанилом это означает иметь низкую и стабильную концентрацию пропофола для обеспечения сна, а затем “играть” с опиоидными корректировками в средней или высокой дозе в зависимости от силы ноцицептивного стимулирование. Это также логично, поскольку переменными стимулами во время операции являются боль и ноцицепция, в то время как потребность в сне стабильна.

При кратковременном применении фентанила (или низких доз, т.е. 0,1-0,2 мг в течение процедуры менее 30 мин или менее 0,1 мг/ч) может быть использована та же стратегия, т.е. низкие дозы пропофола для сна. Однако, если применение фентанила является более интенсивным, то более быстрое восстановление достигается за счет увеличения дозы пропофола до 100% и последующего снижения дозы фентанила.

Что касается угнетения дыхания, то опиоиды являются более сильнодействующими, чем пропофол, но эта комбинация является синергетической.

Целевая контрольная инфузия (TCI) (см. главу. 8)

Целевая контрольная инфузия это не волшебство, а всего лишь устройство, помогающее более точно и с меньшими усилиями дозировать внутривенные препараты. Что касается центральной нервной системы и клинических эффекторных клеток, то их не волнует, является ли препарат вводится с помощью шприца, инфузии или компьютера; клетки реагируют на количество молекул препарата, присутствующих в местах воздействия. Тем не менее, с помощью системы TCI вы можете обеспечить быстрое начало, стабильный эффект, когда это необходимо, быстрое смещение или уменьшение эффекта и меньше работы с дозированием и расчетами.

Логика TCI

При ручной схеме введения пропофола вы можете добиться хорошего результата в обеспечении быстрого и стабильного сна у взрослого человека по следующему рецепту: начните с болюсного введения 1,5 мг / кг вместе с инфузией 10 мг / кг / ч в течение 10 мин, затем скорректируйте инфузия до 8 мг/кг/ч в течение еще 10 мин; затем доведите дозу до 6 мг/кг/ч, которая сохраняется до конца лечения. Если это кажется слишком большим, затем уменьшите инфузию на 2 мг/ кг/ мин или, если это кажется слишком низкой дозой, сделайте еще один болюс 0,5 мг/кг и увеличьте инфузию на 2 мг/кг/ h. Прекратите инфузию к концу кейса (рис. 6.18а).

Рис. 6.18

(а) Концентрация в плазме (красный) и относительная сила снотворного эффекта (зеленый) для ручного режима введения пропофола в виде начального болюса, затем инфузия корректируется через 10 и 20 мин. Также показано увеличение дозы через 30 мин и уменьшение через 75 мин (кинетическая/динамическая модель Marsh, Tivatrainer®).

(b) Контрольная инфузия плазмы, TCI (скорость введения - черные столбцы) для цели 3, затем 5, затем снова до 3. Обратите внимание, что насос обеспечивает кратковременную болюсную инфузию при начале и увеличении дозы и временно прекращает ее при уменьшении. Также обратите внимание, что насос регулируйте гораздо чаще (более точнее), чем при ручном режиме (как показано на рис. 6.9). Также обратите внимание на задержку эффекта, пациент, вероятно, засыпает не раньше, чем через 5-7 минут.

(c) То же, что и на рис. 4.11b, за исключением “обмана” с плазменной мишенью 5,5 мкг / мин во время индукции, чтобы получить более быстрый эффект (зеленая кривая); теперь пациент, вероятно, будет спать через 2-3 минуты.

(d) TCI в месте воздействия для пропофола. Насос запрограммирован на достижение уровня эффекта, соответствующего 3, затем 5, затем снова 3. Обратите внимание на отличия от рис. 4.11 и TCI плазмы: по началу и увеличению дозе, произойдет “перерасход” плазмы, создаваемый более энергичной болюсной инфузией, затем остановка для надлежащего выравнивания с местом воздействия. При уменьшении уровня эффекта насос останавливается и позволяет концентрации в плазме опуститься ниже новой цели, затем вводится небольшой болюс, чтобы “догнать” кривую эффекта и сохранить стабильность на новом уровне.

Этот рецепт основан на весе пациента, а затем на простых расчетах болюсной дозы и скорости введения. Если мы назовем этот рецепт “Рецептом X”, мы можем запрограммировать компьютеризированный насос на автоматическое выполнение этого действия. Мы программируем введите в компьютер данные о весе пациента и нажмите кнопку "Пуск": компьютер введет болюсную дозу и время инфузии и автоматически отрегулирует скорость через 10 и 20 мин без каких-либо дополнительных действий со стороны анестезиологов. Если анестезиолог скажет компьютеру перейти на режим “вверх”, компьютер введет небольшой болюс и отрегулирует скорость инфузии. Если анестезиолог прикажет компьютеру перейти в режим “вниз”, компьютерный насос остановится на несколько минут, а затем начнет инфузию на более низком уровне.

Запрограммировав этот “Рецепт X” в компьютеризированный насос, мы создали простую плазменную систему TCI. Если мы проведем эту программу у ряда пациентов и проведем измерения стабильной концентрации пропофола в плазме крови через 15 мин после начала программы, мы можем обнаружить, что средняя концентрация в плазме составляет около 3 мкг/мл (рис. 6.18б). Таким образом, мы запрограммировали наш насос на подачу целевой концентрации в плазме 3 мкг/мл. Если мы проверим уровень в плазме крови через 15 мин после выполнения регулировок “вверх” и “вниз”, мы можем обнаружить концентрацию 4 и 2 мкг/мл соответственно. Таким образом, мы составили программу того, как должен работать насос когда мы хотим увеличить целевую концентрацию до четырех или уменьшить ее до двух. Тестируя различные способы дозирования, измеряя концентрации в плазме (у пациентов или добровольцев) и вписываясь в математические алгоритмы, мы можем составить программу дозирования для любой заданной цели у любого пациента; единственное, что нам нужно сообщить компьютеру в операционной, - это вес пациент и цель, которые мы хотели бы иметь. Это концепция оригинального алгоритма инфузии Marsh plasma target control, который широко использовался с предварительно заполненными пропофолом шприцами для насосов, запрограммированных с помощью программного обеспечения Diprifusor® (www.eurosiva.org ). При тестировании с образцами крови алгоритм Marsh давал совершенно разные уровни в плазме у разных пациентов (+ /- 30-50 % вокруг целевого значения), а также имел тенденцию давать несколько более высокие уровни в плазме, чем заданный целевой показатель [4]. Тем не менее, он по-прежнему был очень полезен и приобрел высокую популярность в повседневной клинической практике. Это обеспечило стабильный уровень, и клиницисты вскоре узнали, какой должна быть соответствующая начальная цель у их пациентов и как легко ее повышать или понижать в соответствии с клиническими потребностями.

Ограничением алгоритма Марша было то, что корректировался только вес; не было никакой корректировки на возраст пациента и никакой корректировки на ожирение или «худощавый состав тела», только общий вес. Эти ограничения были устранены в некоторых других моделях, таких как Schnider, Schuttler, Paedfusor и т.д., где некоторые из этих ковариат были добавлены к весу для корректировки дозирования.

Основным ограничением всех моделей плазменной целевой концентрации является то, что они не учитывают задержку в достижении лекарственного равновесия между плазмой и ЦНС. Поскольку действие обезболивающего препарата происходит не в плазме, а в мозге, нам бы хотелось иметь компьютер ump, который мог бы доставлять заданную концентрацию в места воздействия в ЦНС. Затем мы должны расширить нашу плазменную систему TCI до системы TCI на месте воздействия.

Логика такого расширения может быть:

Мы наблюдаем, что при целевой дозе в плазме, равной трем, большинство наших пациентов засыпают, но из-за задержки диффузии пропофола из плазмы в ЦНС это займет около 5-10 мин, даже несмотря на то, что концентрация в плазме стабильна на уровне 3 через 30 с. Чтобы ускорить процесс, мы можем “схитрить” с плазменной концентрацией и приказать насосу начать с целевой концентрации в 6 (рис. 6.18б). Однако будет все еще требоваться 5-10 минут, чтобы достичь этой цели в мозге, но после 30 с концентрация в плазме составляет 6, и мы имеем гораздо более высокую скорость (градиент) диффузии лекарственного средства в ЦНС, чем при целевой концентрации 3. Через 2-3 мин при целевой концентрации в плазме 6 концентрация в ЦНС составляет около 3, а затем пациент засыпает. На этом этапе нам больше не нужно “жульничать”; на самом деле мы будем постоянно передозировать ЦНС; таким образом, мы снижаем целевую дозу плазмы (остановка насоса, затем начало снижения) до 3. Проделывая этот “обман” вверх-вниз с плазменной концентрацией, мы фактически создали эффективный алгоритм придания концентрации в месте воздействия (ЦНС) 3. В следующий раз мы можем запрограммировать компьютер на автоматическое выполнение этого действия одним нажатием кнопки, запросив доставку целевой цели на месте действия, равной 3. Алгоритмы для TCI на месте воздействия в основном выполняют перерасход плазмы при запуске или путем увеличения целей и длительной остановки и подчеркивания плазмы, когда мы хотим уменьшить цель (рис. 6.18c).

Проблема с моделированием эффекта на месте (в мозге) заключается в том, что задержка эффекта весьма различна у разных людей, а также в некоторой степени зависит от скорости болюсного введения/дозирования, высокой по сравнению низкая доза, состояние кровообращения и т.д. Кроме того, задержку трудно точно измерить, и она может быть связана как с артериальной, так и с венозной концентрацией препарата, которая будет отличаться при изменении дозы. Тем не менее, моделирование на месте воздействия приближается к клиническим потребностям и доказало свою полезность в клинической работе.

Точно такие же способы получения TCI плазмы и TCI места воздействия использовались для ремифентанила, а также для других опиоидов, таких как альфентанил, фентанил и суфентанил.

Различные модели TCI

Модели TCI создаются на основе измерений доз, концентраций в плазме (венозной или артериальной) и эффектов у реальных пациентов или добровольцев. Даже в очень стандартизированной ситуации добровольцы или пациенты будут отличаться по полученным значениям; таким образом, в идеале у каждого должны быть свои собственные Модели, сделанная Тейлором. Однако, поскольку мы используем модели для оценки среднего будущего пациента, нам нужно использовать некоторое среднее значение результатов нашей тестовой группы и в конечном итоге скорректировать дозировку при начале нашего наблюдения и понаблюдать, ведет ли пациент себя как средний или нужно ли нам корректировать дозировку. Это происходит параллельно с покупкой джинсов; они изготавливаются путем тестирования в группе испытуемых людей, чтобы соответствовать размеру. Таким образом, даже если мы точно знаем свои размеры талии и длины, джинсы все равно могут сидеть не идеально.

Кроме того, может случиться так, что у двух людей с одинаковой талией и длиной одна модель джинсов может быть лучшей для одного, в то время как другая модель может лучше всего подходить для другого. Таким образом, может быть нереалистично надеяться, что одна модель подойдет всем, будь то джинсы или TCI, поскольку это модели, сделанные в среднем из тестируемых людей. Еще, некоторые модели могут работать лучше в большинстве ситуаций, чем другие, и это связано не с количеством протестированных лиц, а скорее с тем, являются ли они репрезентативными. Например, большинство распространенных режимов TCI не были протестированы для людей с крайним ожирением, пожилых или молодых людей; таким образом, мы не можем ожидать, что они будут хорошо работать в этих ситуациях.

Модели основанные на целевой концентрации препарата в плазме в сравнении с моделями основанные на целевой концентрации препарата в месте воздействия (например, головной мозг)

Первый вопрос заключается в том, следует ли использовать плазменный TCI или сайт- эффект TCI. Общим логическим правилом будет использование режима места воздействия, поскольку это более близко к физиологии препарата, включая клинический эффект. Тем не менее, можно вполне преуспеть с плазмой TCI, и следует иметь в виду, что разница в дозировке между TCI в плазме и TCI в месте воздействия присутствует только в течение 10-15 мин после каждого изменения (или начала) дозирования; при стабильных условиях они обеспечивают одинаковый результат.

При использовании плазменного TCI следует помнить о некотором превышении целевого показателя в начале и в конечном итоге, когда требуется быстрое увеличение эффекта. При использовании TCI в месте воздействия следует помнить, что при каждом увеличении дозы вводится более высокая болюсная доза, и это может оказывать более сильное воздействие на дыхание и гемодинамика. Этот более сильный эффект может быть компенсирован путем постепенного титрования целевого эффекта, когда это необходимо для хрупкого пациента.

Ремифентанил

Для ремифентанила существует только одна модель, широко используемая в клинической практике, модель Minto как для плазмы, так и для способа воздействия на месте [1]. Модель Minto в среднем хорошо попадает в цель, но у отдельного пациента может наблюдаться отклонение +/-на 30-50% [4]. Модель учитывает пациента соотношение веса и роста, а также возраст для моделирования плазменной концентрации препарата. При использовании в режиме effect-site он будет только доставлять “концентрацию” препарата в ЦНС и не регулировать, насколько чувствительным будет пациент к этой концентрации (динамике). Например, при отсутствии стимуляции и инфузии в месте воздействия 2 нг/мл 20-летний пациент может дышать и бодрствовать, в то время как 80-летний пациент, вероятно, будет спать и у него будет апноэ. Это происходит потому, что опиоид восприимчивость у пожилых людей примерно в два раза выше, чем у молодых. Чувствительность к лекарственным средствам не заложена в модели, только концентрации лекарств.

Пропофол

С пропофолом было несколько групп, которые создали модели TCI на основе своих измерений плазмы и задержки эффекта в их серии пациентов или добровольцев. Такие измерения не являются точными, и результаты также будут отличаться у разных людей. По этой причине неудивительно, что разные авторы пришли к разным моделям. Основные различия между моделями заключаются в их оценке размера V1 и задержки эффекта. В принципе, если модель делает вывод, что V1 велик, то начальная дозировка (в мг / кг) должна быть большой, и если задержка большая (низкий keO, длительный T½ keO), начальная доза (превышение) в режиме воздействия на месте должна быть большой. Тем не менее, эти различия в основном очевидны в первые 15 минут рассмотрения, после чего модели будут вести себя примерно одинаково.

Также следует отметить, что некоторые модели компенсируют соотношение веса и роста и / или возраст, в то время как другие компенсируют только общий вес. Распространенные модели не компенсируют различия в чувствительности к пропофолу, которая может быть снижена у детей и незначительно у женщин. Для более подробного обсуждения моделей одна из них приведена в разделе гл. XX, но можно было бы сделать несколько грубых заявлений.

• Marsh TCI плазмы [5]: обычно обеспечивает несколько больше, чем прогнозировалось, особенно в начале (высокий V1).

• Эффект Марша — старый: эта модель имеет длительную задержку в действии и будет иметь тенденцию к передозировке на начальном этапе, по сравнению с измерениями у пациентов.

• Эффект Марша — новое [6]: Эта модель имеет небольшую задержку в действии, что несколько компенсирует передозировку, выполненную для плазменной части алгоритма. Тем не менее, клиническое впечатление таково, что задержка в этой модели слишком коротка, и превышение целевого показателя на 25-50% на 1-2 минуты во время начала лечения будет работать лучше с точки зрения засыпания в течение 2-3 минут.

• Плазма Шнайдера: Модель Шнайдера [7] на самом деле не разработана для плазменного режима и изначально (с низким V1) будет недостаточно дозировать пациентов. Если используется, начальная цель должна быть на 50-100 % выше, чем при использовании модели Marsh, для получения той же дозы (мг/кг).

• Эффект Шнайдера: это имеет промежуточную задержку в действии, которая в некоторой степени компенсирует недостаточную дозировку в плазме. Это также в некоторой степени компенсирует худобу / ожирение пациентов и пожилых людей. Тем не менее, целевые уровни должны быть немного выше, чем для моделей Marsh. У людей с очень большим ожирением модель для коррекции веса будет очень неправильной, и модель не следует использовать с общим весом более 100-120 кг.

• Катария / Paedfusor: Все вышеперечисленные модели «не работают», если пациент ребенок. Дети имеют более высокий уровень V1 и более высокий клиренс по отношению к весу, чем взрослые. Обе эти модели для детей компенсируют эти особенности, что приводит к более высокой и более подходящей дозе для данной цели, как для начала, так и для поддержания у детей.

У Педфузора клиренс изменяется в динамике с возрастом, что более точно для всех детей, в то время как у модели Катарии клиренс фиксированный, что может привести к передозировке у детей старше 5-10 лет.

Дополнение

Взаимодействие с ингаляционными агентами

Динамическое взаимодействие с внутривенными агентами:

В то время как клинический эффект и уровень дозы в популяции препаратов, вводимых внутривенно, часто измеряются в концентрациях в плазме, например, EC50, которая является концентрацией , необходимой для того, чтобы усыпить 50% пациентов, соответствующий эффект ингаляционных агентов обычно измеряется со стабильными конечными концентрациями. Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) определяется как концентрация (т.е. уровень дозы), необходимая для того, чтобы 50% пациентов, находящихся в бессознательном состоянии, не двигались при воздействии сильных ноцицептивных или болевых раздражителей. Обычно это составляет 6% для десфлуран и 2 % для севофлурана у среднего взрослого человека. Однако ингаляционные средства также являются сильнодействующими снотворными средствами, и снотворный эффект проявляется в дозах, примерно в трети от тех, которые необходимы для успокоения при болях. Таким образом, термин, называемый MACsleep, определяется как стабильная конечная концентрация, необходимая для того, чтобы усыпить 50% нестимулированных пациентов. Обычно MACsleep составляет 2 % и 0,7 % для десфлурана и севофлурана соответственно.

Внутривенные опиоиды и снотворные средства будут взаимодействовать с ингаляционными агентами, но несколько иначе в зависимости от класса препарата и типа эффекта. Клинические взаимодействия логичны; если вы комбинируете ингаляционное средство со снотворным, комбинация является аддитивной или сверхаддитивной с точки зрения снотворного эффекта. Тем не менее, добавление внутривенного снотворного не сильно усиливает антиноцицептивный или обезболивающий эффект газа. С другой стороны, если вы добавляете опиоидный анальгетик поверх ингаляционного средства, комбинация является аддитивной или сверхаддитивной по антиноцицептивному эффекту, тогда как опиоиды мало что добавляют к чисто снотворному эффекту [8-10]. Однако для индукционная общая анестезия и глубокое бессознательное состояние для интубации или хирургического вмешательства нам необходим комбинированный антиноцицептивный и гипнотический эффект, для которого опиоидная гипнотическая комбинация является сверхаддитивной.

Показатель снотворной потенции, MACsleep, может быть линейно и аддитивно снижен путем добавления снотворного пропофола или мидазолама. При внутривенном введении мидазолама в дозе 0,1 мг/кг максимальный сон для сильнодействующего ингаляционного средства будет снижен примерно на 50 %, аналогично уровню пропофола в плазме крови 1,5 мкг/мл.

1. Показатель снотворной потенции, MAC sleep, снижается только на 10-20% после дозы фентанила 0,2 мг у взрослого, что соответствует целевому показателю 7-8 нг / мл ремифентанила или инфузии 0,3 мкг / кг /мин. В то время как некоторые пациенты могут заснуть только от высокой дозы опиоидов. Индивидуальные различия огромны; таким образом, среднее снижение MAC sleep 50% при добавлении опиоида требует очень высокой дозы опиоида (0,6 мг фентанила или другого опиоида в эквивалентной дозе), и эффект непредсказуем.

2. Параметр эффективности анестетика, MAC, будет равен снижается на 60 % по сравнению с дозой фентанила 0,2 мг и на 75 % при удвоении этой дозы.

3. Параметр анестезирующей эффективности, MAC, будет снижен снотворными средствами на 30-40% при добавлении мидазолама 0,1 мг/кг болюсно или уровень пропофола в плазме крови 1,5 нг/мл.

Тем не менее, эффект дальнейшего усиления внутривенного введения снотворных средств является инфрааддитивным. Тем не менее, очень высокие (опьяняющие) дозы снотворных средств на самом деле также обладают антиноцицептивным клиническим действием.